Nobel Meclisi Genel Sekreteri Profesör Thomas Perlmann tarafından 7 Ekim 2024 tarihinde 2024 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nün duyurulması.

mikroRNA'nın keşfi ve transkripsiyon sonrası gen düzenlemesindeki rolü için

Bu yılki Nobel Ödülü, gen aktivitesinin nasıl düzenlendiğine ilişkin temel bir ilkeyi keşfetmeleri nedeniyle iki bilim insanını onurlandırıyor.

Kromozomlarımızda depolanan bilgiler, vücudumuzdaki tüm hücreler için bir kullanım kılavuzuna benzetilebilir. Her hücre aynı kromozomları içerir, bu nedenle her hücre tam olarak aynı gen setini ve tam olarak aynı talimat setini içerir. Yine de, kas ve sinir hücreleri gibi farklı hücre tipleri çok belirgin özelliklere sahiptir. Bu farklılıklar nasıl ortaya çıkar? Cevap, her hücrenin yalnızca ilgili talimatları seçmesine izin veren gen düzenlemesinde yatmaktadır. Bu, her hücre tipinde yalnızca doğru gen setinin aktif olmasını sağlar.

Victor Ambros ve Gary Ruvkun farklı hücre tiplerinin nasıl geliştiğiyle ilgileniyorlardı. Gen düzenlemesinde önemli bir rol oynayan yeni bir minik RNA molekülü sınıfı olan mikroRNA'yı keşfettiler. Çığır açan keşifleri, insanlar da dahil olmak üzere çok hücreli organizmalar için olmazsa olmaz olduğu ortaya çıkan tamamen yeni bir gen düzenleme ilkesini ortaya koydu. Artık insan genomunun binin üzerinde mikroRNA kodladığı biliniyor. Şaşırtıcı keşifleri, gen düzenlemesinde tamamen yeni bir boyut ortaya koydu. MikroRNA'lar, organizmaların nasıl gelişip işlev gördüğü konusunda temelde önemli olduklarını kanıtlıyor.

Temel düzenleme

Bu yılki Nobel Ödülü, hücrelerde gen aktivitesini kontrol etmek için kullanılan hayati bir düzenleyici mekanizmanın keşfine odaklanıyor. Genetik bilgi, transkripsiyon adı verilen bir süreç aracılığıyla DNA'dan haberci RNA'ya (mRNA) ve ardından protein üretimi için hücresel makineye akar. Orada, mRNA'lar, proteinlerin DNA'da depolanan genetik talimatlara göre yapılması için çevrilir. 20. yüzyılın ortalarından bu yana, en temel bilimsel keşiflerden birkaçı bu süreçlerin nasıl çalıştığını açıklamıştır.

Organlarımız ve dokularımız, hepsi DNA'larında aynı genetik bilgiyi depolayan birçok farklı hücre tipinden oluşur. Ancak, bu farklı hücreler benzersiz protein setleri ifade eder. Bu nasıl mümkün olabilir? Cevap, her belirli hücre tipinde yalnızca doğru gen setinin aktif olması için gen aktivitesinin hassas bir şekilde düzenlenmesinde yatmaktadır. Bu, örneğin kas hücrelerinin, bağırsak hücrelerinin ve farklı sinir hücresi tiplerinin özel işlevlerini yerine getirmesini sağlar. Ek olarak, gen aktivitesinin, hücresel işlevleri vücudumuzdaki ve çevremizdeki değişen koşullara uyarlamak için sürekli olarak ince ayarlanması gerekir. Gen düzenlemesi bozulursa, kanser, diyabet veya otoimmünite gibi ciddi hastalıklara yol açabilir. Bu nedenle, gen aktivitesinin düzenlenmesini anlamak onlarca yıldır önemli bir hedef olmuştur.

1960'larda, transkripsiyon faktörleri olarak bilinen özel proteinlerin DNA'daki belirli bölgelere bağlanabildiği ve hangi mRNA'ların üretildiğini belirleyerek genetik bilgi akışını kontrol edebildiği gösterildi. O zamandan beri binlerce transkripsiyon faktörü tanımlandı ve uzun bir süre gen düzenlemesinin temel prensiplerinin çözüldüğüne inanıldı. Ancak, 1993'te bu yılın Nobel ödüllüleri, evrim boyunca oldukça önemli ve korunan yeni bir gen düzenlemesi seviyesini tanımlayan beklenmedik bulgular yayınladılar.

Küçük bir solucan üzerinde yapılan araştırma büyük bir atılıma yol açtı

1980'lerin sonlarında, Victor Ambros ve Gary Ruvkun, 2002 yılında Nobel Ödülü'nü Sydney Brenner ve John Sulston ile birlikte kazanan Robert Horvitz'in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacıydı . Horvitz'in laboratuvarında, nispeten mütevazı 1 mm uzunluğunda yuvarlak solucan C. elegans'ı incelediler . Küçük boyutuna rağmen, C. elegans, daha büyük ve daha karmaşık hayvanlarda da bulunan sinir ve kas hücreleri gibi birçok özel hücre tipine sahiptir ve bu da onu çok hücreli organizmalarda dokuların nasıl gelişip olgunlaştığını araştırmak için kullanışlı bir model haline getirir. Ambros ve Ruvkun, farklı genetik programların aktivasyonunun zamanlamasını kontrol eden ve çeşitli hücre tiplerinin doğru zamanda gelişmesini sağlayan genlerle ilgileniyorlardı. Gelişim sırasında genetik programların aktivasyonunun zamanlamasında kusurlar gösteren iki mutant solucan türü olan lin-4 ve lin-14'ü incelediler. Ödül sahipleri, mutasyona uğramış genleri belirlemek ve işlevlerini anlamak istediler. Ambros daha önce lin-4 geninin lin-14 geninin negatif bir düzenleyicisi gibi göründüğünü göstermişti. Ancak lin-14 aktivitesinin nasıl engellendiği bilinmiyordu. Ambros ve Ruvkun bu mutantlar ve potansiyel ilişkileri tarafından meraklandırıldılar ve bu gizemleri çözmeye koyuldular.

Doktora sonrası araştırmasının ardından Victor Ambros, Harvard Üniversitesi'ndeki yeni kurulan laboratuvarında lin-4 mutantını analiz etti. Yöntemsel haritalama, genin klonlanmasına olanak tanıdı ve beklenmedik bir bulguya yol açtı. Lin-4 geni, protein üretimi için bir koddan yoksun, alışılmadık derecede kısa bir RNA molekülü üretti. Bu şaşırtıcı sonuçlar, lin-4'ten gelen bu küçük RNA'nın lin-14'ü engellemekten sorumlu olduğunu öne sürdü. Bu nasıl işe yarayabilir?

Eş zamanlı olarak, Gary Ruvkun Massachusetts Genel Hastanesi ve Harvard Tıp Fakültesi'nde yeni kurulan laboratuvarında lin-14 geninin düzenlenmesini araştırdı. Gen düzenlemesinin o zamanlar bilindiği gibi işlemediğinin aksine, Ruvkun lin-14 tarafından engellenenin lin-14'ten mRNA üretimi olmadığını gösterdi. Düzenleme, gen ifadesinin daha sonraki bir aşamasında, protein üretiminin durdurulmasıyla gerçekleşiyor gibi görünüyordu. Deneyler ayrıca lin-14 mRNA'sında lin-4 tarafından engellenmesi için gerekli olan bir segmenti ortaya çıkardı. İki ödül sahibi bulgularını karşılaştırdı ve bu da çığır açan bir keşifle sonuçlandı. Kısa lin-4 dizisi, lin-14 mRNA'sının kritik segmentindeki tamamlayıcı dizilerle eşleşti. Ambros ve Ruvkun, lin-4 mikroRNA'sının mRNA'sındaki tamamlayıcı dizilere bağlanarak lin-14'ü kapattığını ve lin-14 proteininin üretimini engellediğini gösteren daha fazla deney gerçekleştirdiler. Daha önce bilinmeyen bir RNA türü olan mikroRNA aracılığıyla gen düzenlemesinin yeni bir ilkesi keşfedildi! Sonuçlar 1993'te Cell dergisinde iki makalede yayınlandı.

Yayımlanan sonuçlar başlangıçta bilim camiasından neredeyse sağır edici bir sessizlikle karşılandı. Sonuçlar ilginç olmasına rağmen, gen düzenlemesinin alışılmadık mekanizması C. elegans'ın bir özelliği olarak kabul edildi ve muhtemelen insanlar ve diğer daha karmaşık hayvanlar için alakasızdı. Bu algı, Ruvkun'un araştırma grubunun let-7 geni tarafından kodlanan başka bir mikroRNA keşfini yayımladığı 2000 yılında değişti. Lin-4'ün aksine, let-7 geni oldukça korunmuştu ve hayvanlar aleminin her yerinde mevcuttu. Makale büyük ilgi uyandırdı ve sonraki yıllarda yüzlerce farklı mikroRNA tanımlandı. Bugün, insanlarda farklı mikroRNA'lar için binden fazla gen olduğunu ve mikroRNA tarafından gen düzenlemesinin çok hücreli organizmalar arasında evrensel olduğunu biliyoruz.

Yeni mikroRNA'ların haritalanmasına ek olarak, çeşitli araştırma grupları tarafından yapılan deneyler, mikroRNA'ların nasıl üretildiği ve düzenlenmiş mRNA'lardaki tamamlayıcı hedef dizilere nasıl iletildiği mekanizmalarını açıklığa kavuşturdu. MikroRNA'nın bağlanması, protein sentezinin inhibisyonuna veya mRNA bozulmasına yol açar. İlginç bir şekilde, tek bir mikroRNA birçok farklı genin ifadesini düzenleyebilir ve tersine, tek bir gen birden fazla mikroRNA tarafından düzenlenebilir, böylece tüm gen ağları koordine edilebilir ve ince ayarlanabilir.

İşlevsel mikroRNA'lar üretmek için hücresel makine, hem bitkilerde hem de hayvanlarda diğer küçük RNA moleküllerini üretmek için de kullanılır, örneğin bitkileri virüs enfeksiyonlarına karşı koruma aracı olarak. 2006'da Nobel Ödülü'nü alan Andrew Z. Fire ve Craig C. Mello , hücrelere çift sarmallı RNA eklenerek belirli mRNA moleküllerinin etkisizleştirildiği RNA interferansını tanımladılar.

Derin fizyolojik öneme sahip micro RNA'lar

İlk olarak Ambros ve Ruvkun tarafından ortaya çıkarılan mikroRNA ile gen düzenlemesi yüz milyonlarca yıldır iş başındadır. Bu mekanizma giderek daha karmaşık organizmaların evrimini sağlamıştır. Genetik araştırmalardan hücrelerin ve dokuların mikroRNA'lar olmadan normal şekilde gelişmediğini biliyoruz. MikroRNA ile anormal düzenleme kansere katkıda bulunabilir ve insanlarda mikroRNA'ları kodlayan genlerde mutasyonlar bulunmuştur ve bu mutasyonlar doğuştan işitme kaybı, göz ve iskelet bozuklukları gibi durumlara neden olur. MikroRNA üretimi için gerekli proteinlerden birindeki mutasyonlar, çeşitli organ ve dokularda kansere bağlı nadir ancak ciddi bir sendrom olan DICER1 sendromuna neden olur.

Ambros ve Ruvkun'un küçük solucan C. elegans'taki çığır açıcı keşfi beklenmedik bir şeydi ve tüm karmaşık yaşam formları için elzem olan gen düzenlemesinde yeni bir boyut ortaya koydu.

İllüstrasyonlar

Resimler ticari olmayan amaçlar için serbestçe kullanılabilir. Atıf ”© Nobel Fizyoloji veya Tıp Komitesi. Ill. Mattias Karlén”.

KAYNAKLAR

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556